Les MICI sont liées à un dysfonctionnement du système immunitaire (qui fait appel aux globules blancs), au même titre que d’autres maladies telles que le psoriasis, l’arthrite rhumatoïde et la spondylarthrite ankylosante. Mais malgré les multiples recherches menées à travers le monde, on ne connaît pas encore avec précision les causes des MICI. De nombreuses hypothèses se sont succédé au cours du temps, erronées, fantaisistes voire fallacieuses. Ainsi, jadis, une théorie attribuait l’origine de la RCUH à des troubles psychiques, ce qui a conduit certains neurochirurgiens à pratiquer des sections de lobes du cerveau (lobotomies frontales), opérations tout à fait inefficaces et désastreuses.

Durant les années 60, les MICI étaient encore injustement qualifiées de maladies psychosomatiques. Comme dans toute maladie chronique, les événements de vie, le stress et bien d’autres facteurs influencent l’importance des symptômes, mais les causes véritables ne sont pas à rechercher dans le domaine psychologique. On s’est  rendu compte qu’elles étaient en lien avec trois facteurs : l’immunité, les gènes et l’environnement.

Parallèlement à la recherche médicamenteuse qui a permis de mettre au point des traitements de plus en plus efficaces pour soigner les symptômes, la recherche fondamentale s’est attelée à la cause génétique : plus de 160 gènes interviennent dans le développement des MICI, ce qui rend  très complexe la compréhension des mécanismes sous-jacents.

D’autre part, lorsqu’on étudie la distribution de la maladie sur une carte du monde, on s’aperçoit que les MICI touchent principalement les pays à mode de vie occidental. Dès lors, des facteurs environnementaux ont été incriminés. Prenons l’exemple du Maghreb : on rencontre moins de cas de MICI là-bas qu’en Belgique. Mais les personnes originaires de ces régions, et qui ont émigré dans nos pays européens, acquièrent un risque équivalent à celui de nos populations de développer une MICI. De multiples pistes ont été et sont encore explorées : la pollution, une vie rurale par rapport à une  vie urbaine, l’hygiène, l’alimentation, l’utilisation de vaccins, les contacts avec les animaux, la notion d’allaitement dans l’enfance, etc… Aucune de ces pistes n’est validée. Ces recherches épidémiologiques sont compliquées à réaliser et, à ce jour, le facteur environnemental reste un mystère. Il est vraisemblable qu’il interagirait d’une manière ou d’une autre avec la flore intestinale. Le seul facteur extérieur prouvé est l’effet néfaste  du tabac sur l’évolution de la maladie de Crohn.